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國自然未來的新寵兒——相分離

欄目:最新研究動態 發布時間:2020-12-11
細胞是生物體結構和功能的基本單位。為了細胞中各種生物化學反應的快速高效完成,細胞進化出了一系列的細胞器....

    細胞是生物體結構和功能的基本單位。為了細胞中各種生物化學反應的快速高效完成,細胞進化出了一系列的細胞器,包括有膜包裹的(比如線粒體,細胞核,溶酶體等)和無膜包裹的細胞器(核仁等)。有膜包裹的細胞器將特定蛋白、核酸等物質包裹起來,以在特定的空間內執行其功能。這些無膜細胞器沒有細胞膜包裹,但是仍能穩定存在,并與周圍環境產生頻繁的分子交換。無膜細胞器如何形成以及其物理化學本質,是困擾了大家多年的問題。

    HymanBrangwynne 2009年在Science發表了題為:Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation 的文章,提出了細胞內通過“相分離”(liquid–liquid phase separation, LLPS),可以提供一種特定的方式讓細胞內的特定分子聚集起來,從而在“混亂的”細胞內部形成一定“秩序”,為困擾了大家多年的問題,提供了全新的思路。相分離提供了一個形成此類細胞器的機制:某些蛋白質或者核酸分子可以通過多價相互作用,在原本均一的環境中產生物理化學性質不同的另一相,形成無膜細胞器或者是細胞結構。在絕大多數情況下,這些細胞結構呈現液態特征,所以被稱為液滴(liquid droplet)或者是液態凝聚體(liquid condensates)。
    近年來,相分離領域已經成為生命科學領域研究的大熱點。生物學中很多不能解釋的過程,可能都會被這種自組裝的方式調控。相分離在生物體內多種方面都發揮作用,比如基因表達調控、細胞分裂以及脅迫響應等等。最近兩年,有關相分離在生命科學中的研究也取得了一系列重要進展,研究成果大都發表在CNS主刊上。

    相分離與生命科學相關中標項目都是從2019年開始的,且只有圖中的四項,兩個面上項目,兩個青年項目。課題涉及病毒免疫、生殖、腫瘤和心血管疾病。具有非常大的研究潛力,可能成為下一代表觀遺傳研究的重點。研究表明,胞質m6A結合蛋白YTHDF1,YTHDF2和YTHDF3在體外和細胞中均進行了液液相分離,包含多個m6A殘基修飾的mRNA顯著增強了這種相分離,這預示著m6A修飾的mRNA受液-液相分離支配。在酵母中,泛素化相關因子的液-液相分離會產生染色質相關的表觀遺傳“反應室”,從而促進組蛋白H2B沿基因體的泛素化。這些表明相分離在表觀遺傳調控中的重要作用。

    相分離與疾病相關研究方興未艾。目前的研究主要集中在神經退行性疾病。某些蛋白點突變,如FUS能使通常液態的相分離結構加速變為固態,這可能是神經退行性疾病中常見的不容聚集體形成的原因;此外,入核轉運可以降低細胞質內核酸結合蛋白濃度,溶解液態相分離結構,防止固態凝聚體造成的神經細胞毒性。另外,基因組短小重復序列增生也和神經退行性疾病相關。有研究表明,這些重復序列轉錄成的RNA也能夠形成相分結構,這可能是致病的原因之一。預計今后相分離相關的疾病研究將從神經退行性疾病的研究擴展到癌癥,免疫等方面。有關相分離機制的研究,特別是尋找或者是篩選調節相分離的關鍵分子,如激酶,將為確定有效靶點分子提供理論依據。