吉西他濱是首個用以治療胰腺導管腺癌（PDAC）的藥物，其主要通過終止DNA復制來抑制細胞生長而發揮作用。PDAC以其對吉西他濱的耐藥性而聞名。近來，腫瘤相關的巨噬細胞（TAM）被證明與吉西他濱的抗藥性有關。然而，這一過程的確切機制仍不清楚。利用PDAC小鼠模型和電子顯微鏡分析，作者發現TAM分泌90nm大小的小泡，這些小泡被癌細胞選擇性地內化，從而使TAM與腫瘤微環境發生聯系。將人工dsDNA片段轉染到小鼠腹腔巨噬細胞，并對小鼠進行注射使其產生PDAC，結果顯示原發性腫瘤和肝轉移腫瘤組織中dsDNA片段濃度比正常組織相比高4倍。這些巨噬細胞來源的外泌體（MDE）顯著降低PDAC細胞對吉西他濱的敏感性。這種效應是由MDE中miR-365的轉移所介導的。miR-365通過上調三磷酸鹽和誘導胞嘧啶核苷酶脫氨霉而降低吉西他濱的激活。TAM中miR-365的轉移誘導PDAC小鼠對吉西他濱的抗藥性， 當使用miR-365拮抗劑則恢復對吉他西濱的敏感性。缺乏外泌體分泌能力的Rab27 a/b缺陷小鼠對吉西他濱的反應顯著好于野生型小鼠。這些結果表明MDE是PDAC中吉西他濱耐藥性的關鍵調控因子，阻斷miR-365可以增強吉西他濱對癌細胞的作用。

技術路線

研究結果

圖1 巨噬細胞來源的外泌體（MDE）的鑒定及其對細胞耐吉西他濱（GEM）的影響。

圖2 巨噬細胞來源的外泌體（MDE）的分離。

圖3 外泌體中miR-365的轉移誘導吉西他濱耐藥性。

圖4 巨噬細胞來源的外泌體（MDE）和miR-365調節嘧啶合成和CDA表達。

圖5 巨噬細胞來源的外泌體和在體內的吉西他濱耐藥性。

圖6 miR-365拮抗劑挽救實驗。

圖7 腫瘤相關巨噬細胞誘導吉西他濱耐藥的機制圖

參考文獻：Binenbaum, Y., et al., Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res, 2018. (IF=9.130)